EFECTOS GINECOLOGICOS DE LOS INHIBIDORES DE AROMATASA EN EL CANCER DE SENO
1 .Antecedentes2. Definiciones3. Fisiopatología4. Etiología5. Epidemiologia6. Examen físico7. Signos y síntomas del Cáncer de Seno8. Efectos secundarios de los inhibidores de aromatasa a nivel ginecológico9. Pronostico10. Educación al paciente11. Referencias 1. Antecedentes El cáncer es una de las tantas enfermedades con grandes efectos en la población en general, ya que son reflejados en el ámbito social, económico y emocional. Se calcula que cada año se presentan en el mundo más de 11 millones de casos nuevos de cáncer, de los cuales cerca del 80% se presentan en países en vías de desarrollo[1]. Para el caso de las mujeres, el cáncer del seno es la tercera causa principal de muerte por cáncer, después del cáncer de cuello uterino y del cáncer gástrico en Colombia[2]. En los últimos años, los tratamientos utilizados han evolucionado considerablemente, brindando nuevas esperanzas y estímulos de salvar la vida de quien lo padece. Es así como en la actualidad, hay una diversidad abrumadora de opciones de tratamientos disponibles para combatir la compleja combinación de células en cada tumor. Cirugías como lumpectomía, mastectomía y disección de los ganglios linfáticos; terapia de radiación, quimioterapia, hormonoterapia (antiestrogénica) como los inhibidores de aromatasa son algunos de estos tratamientos[3].
El cáncer de seno es un tumor maligno (canceroso) que se origina de las células del seno. La enfermedad ocurre principalmente en las mujeres, pero los hombres también pueden desarrollarla.
El seno de una mujer está formado por glándulas mamarias o productoras de leche (lobulillos), conductos (pequeños tubos que conectan los lobulillos al pezón), tejido adiposo y conectivo, vasos sanguíneos y vasos linfáticos. La mayoría de los cánceres del seno comienzan en los conductos (carcinoma ductal), algunos inician en los lobulillos (carcinoma lobular), y el resto se origina en otros tejidos2. Figura 2.
Carcinoma lobular in situ (CLIS)En: (http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/seno/Patient/page2) Inhibidor de aromatasa: Los inhibidores de aromatasa (IA) son una clase de medicamentos usados en el tratamiento de cáncer de mama y cáncer de ovario en mujeres posmenopáusicas. Algunos cánceres requieren de estrógenos para crecer. La aromatasa es una enzima que sintetiza estrógenos. Es así que los inhibidores de aromatasa bloquean la síntesis de los estrógenos, reduciendo sus niveles, y por tanto, frena el crecimiento de cánceres. En mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos son producidos en los ovarios. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos son producidos en los tejidos adiposos y en otras partes del cuerpo. Los inhibidores de aromatasa no pueden detener a los ovarios de producir estrógenos, sólo pueden bloquear la producción de estrógenos con eficacia en mujeres postmenopáusicas. Los IAs se categorizan en dos tipos:
Inhibidores esteroideos irreversibles, tales como el exemestano que forman una unión permanente con el complejo de la enzima aromatasa.
Inhibidores no-esteroideos, tales como el anastrozol y letrozol inhiben la enzima por competición reversible[4].
Éstos a su vez, se pueden clasificar en primera, segunda y tercera generación[5]. || Generación
Tipo 1 (Inhibidor esteroide)
Tipo 2 (Inhibidor no esteroide)
Primera
Testolactona
Aminoglutetimida
Segunda
Formestano
Fadrozol Rogletimida
Tercera
Exemestano
Anastrozol Letrozol Vorozol
3. Fisiopatología
Cáncer de seno: Biológicamente, el seno es una glándula sudorípara modificada, característica y definitoria de los mamíferos y su función primordial es la alimentación de las crías. La glándula mamaria se origina en la profundidad de la piel. En el interior se producen cambios que preparan a la glándula para la alimentación del recién nacido: los acinos glandulares reunidos en lóbulos y que se comunican con el exterior en el pezón a través de los conductos galactóforos, se hipertrofian y activan, produciendo una secreción característica: la leche. Los estímulos hormonales de la menstruación, embarazo y lactancia, los tratamientos hormonales y la obesidad, inducen el aumento de su tamaño[6]
En la anatomía normal del seno existen dos estructuras primordiales: los conductos o ductos y los lobulillos. La mayoría de los carcinomas se localizan en los conductos. Existen dos tipos de carcinomas los invasores y los no invasores o in situ. Los primeros son aquellos que en su crecimiento superan las paredes de la estructura en la que se encuentran y se expanden a los tejidos circundantes. Los carcinomas in situ nunca superan las paredes del sitio donde se desarrollan aún teniendo un tamaño considerable. Los invasores tienden a infiltrar los tejidos mamarios vecinos y a desprender grupos de células que llegarán a las axilas por los vasos linfáticos. En los carcinomas in situ, entre el 5 y 10% se extenderán más allá del seno.
Cuando el tumor llega a tener un centímetro de diámetro, se corre el riesgo de que algunas células se desprendan y se diseminen por otras partes del cuerpo (metástasis)[7].
Localmente, el tumor primitivo del seno se manifiesta prevalentemente en el cuadrante superior externo (37%), cuadrante central (15%), cuadrante superior interno (12%), cuadrante inferior externo (8%), cuadrante inferior interno (5%). EL 20% es difuso o en más de un cuadrante, el 2% inframamario y el 1% subclavicular o paraesternal5.
Sin embargo, el cáncer de seno en su mayoría se localiza en el cuadrante superior externo (por arriba y afuera del pezón), a partir de ahí, al primer lugar donde migran las células metastásicas es a los ganglios de la axila, ya que las vías linfáticas drenan primero en este sitio. Por eso es importante saber si estos ganglios están comprometidos o no, puesto que será un indicio muy importante sobre la diseminación de la enfermedad6.
El cáncer de seno se inicia como una enfermedad localizada y cuando es invasiva al principio es asintomática y posteriormente sintomática. Esta última se divide en tres fases: localizada, regional y metastásica[8].
Inhibidor de aromatasa: Los inhibidores de aromatasa funcionan inhibiendo la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos en estrógenos mediante un proceso llamado aromatización. Ya que los tejidos mamarios son estimulados por los estrógenos, al disminuir la producción de la misma se podría suprimir la reaparición de un tejido cancerígeno mamario. La fuente principal de estrógenos en las mujeres premenopáusicas son los ovarios, mientras que en la mujeres postmenopáusicas la mayoría de los estrógenos son producidos vía la conversión de los andrógenos en estrógenos por medio de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos (por ejemplo en los tejidos adiposos como el tejido mamario) y en un número de sitios en el cerebro. El estrógeno es producido localmente a través de la acción de la aromasa ubicada en estos tejidos periféricos. Cualquier estrógeno circulando en las mujeres postmenopáusicas como también los hombres, es el resultado de los estrógenos escapando del metabolismo local y entrando en el sistema circulatorio[9]. Figura 5.
A diferencia de las mujeres premenopáusicas, quienes producen la mayoría de sus estrógenos en los ovarios, las mujeres postmenopáusicas producen sus estrógenos mayoritariamente a través de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos del cuerpo. Ya que algunos cánceres mamarios responden a los estrógenos, la reducción de la producción de estrógenos en el sitio del cáncer (por ejemplo en el tejido adiposo mamario) con inhibidores de aromatasa ha demostrado ser un tratamiento efectivo contra el cáncer de seno sensible a las hormonas en las mujeres postmenopáusicas. Por lo general, los inhibidores de aromatasa no son usados para tratar el cáncer de seno en las mujeres premenopáusicas. Cuando un inhibidor de aromatasa es usado en una mujer premenopáusica, la disminución de estrógenos activa el eje hipotálamo-pituitaria para incrementar la secreción de gonadotropina, que a su vez estimula los ovarios a incrementar su producción de andrógenos. Esto contrarresta los efectos del inhibidor de aromatasa[10].
4. Etiología En general, el cáncer no se origina por una sola causa, sino que en su generación operan múltiples factores; por eso se dice que el cáncer es una enfermedad multifactorial. Las causas del cáncer se clasifican en dos categorías: Externas o internas.
Las causas internas se conocen como una predisposición genética, lo que quiere decir que en ciertas familias se hereda un gen anormal que hace que sus miembros presenten una alta probabilidad de desarrollar cáncer. Esto ocurre sólo en un pequeño porcentaje (5% - 10%) del total de casos. Cuando en una misma familia varios miembros presentan cáncer a edad temprana (antes de los 50 años), se debe buscar una causa hereditaria. En la actualidad se sabe que la mayoría de los cánceres son ocasionados por causas externas, es decir, por exposiciones a sustancias químicas, o agentes físicos o biológicos que afectan los genes de las células, transformándolas en cancerosas[11]. Como factores de riesgo no modificables para cáncer de seno se encuentran: - Sexo: el sólo hecho de ser mujer es el factor de riesgo principal de cáncer del seno. Aun cuando los hombres también pueden desarrollar la enfermedad, resulta 100 veces más común entre las mujeres.
- Edad: las probabilidades de contraer cáncer del seno aumentan a medida que la mujer avanza en edad.
- Factores de riesgo genéticos: aproximadamente de 5% a 10% de los casos de cáncer del seno está relacionado con cambios (mutaciones) en ciertos genes. Los cambios genéticos más comunes son los cambios en los genes BRCA 1 y BRCA 2. Las mujeres con estos cambios genéticos presentan hasta un 80% de probabilidad de desarrollar cáncer del seno durante sus vidas. Otros cambios genéticos pudieran también aumentar el riesgo de cáncer del seno.
- Antecedentes familiares: el riesgo de cáncer del seno es mayor entre las mujeres cuyos parientes consanguíneos cercanos desarrollaron esta condición. Estos parientes pueden ser tanto del lado de la familia de la madre como de la del padre. El que su madre, hermana o hija padezca de cáncer del seno casi duplica el riesgo de una mujer.
- Antecedentes personales de cáncer del seno: una mujer que tenga cáncer en un seno tiene mayores probabilidades de tener un nuevo cáncer en el otro seno o en otra parte del mismo seno. Esto no es lo mismo que la recaída del primer cáncer, llamada recurrencia o recaída.
- Raza: las mujeres de raza blanca tienen ligeramente mayores probabilidades de padecer de cáncer del seno.
- Antecedentes de biopsia del seno anormal: ciertos tipos de resultados anormales de una biopsia pueden asociarse con un riesgo ligeramente más alto de cáncer del seno.
- Antecedentes de tratamientos con radiación: las mujeres que recibieron tratamiento con radiación en el área del tórax (pecho) cuando eran niñas o jóvenes tienen un riesgo más alto de cáncer del seno.
- Períodos menstruales: las mujeres que comenzaron sus períodos a una edad temprana (antes de los 12 años), o que experimentaron la menopausia después de los 55 años de edad, tienen un riesgo ligeramente más alto de cáncer del seno2. 5. Epidemiologia
Cáncer de seno:
El cáncer es la principal causa de muerte a escala mundial. Se le atribuyen 7,6 millones de defunciones (aproximadamente el 13% del total) ocurridas en todo el mundo en 2008. Los que más muertes causan cada año son los cánceres de pulmón, estómago, hígado, colon y mama con un porcentaje del 13.7% en mortalidad[12].
La probabilidad de que una mujer desarrolle cáncer invasivo del seno durante su vida es de 1 en 16. La probabilidad de morir por cáncer del seno es de aproximadamente 1 en 50. Las tasas de mortalidad del cáncer del seno han aumentado más del doble de los últimos 30 años en el país2.
El cáncer de seno en Colombia ocupa el segundo puesto en incidencia y el tercer puesto en mortalidad. Se calculó para el 2002 una incidencia de 5.526 casos de cáncer de seno, con una tasa de mortalidad ajustada de 30 por 100.000 habitantes[13].
De acuerdo a las estadísticas proporcionadas por el DANE, para el corte del 30 de septiembre de 2012, el total de muertes por cáncer de seno en Colombia fue de 1624 mujeres, donde el número mayor de defunciones se encuentra en el grupo de edad de 55 a 59 años. Para Bogotá, el número de defunciones en ese mismo año fue de 331 muertes por causa de ésta patología[14].
6. Examen físico Mamografía:
La mamografía o mamograma es una radiografía de los senos en la cual solamente examina el tejido de los senos. Existen dos clases de mamografías: mamografía de rutina o detección y mamografía de diagnóstico.
La mamografía de rutina, se usa para ver si hay signos de enfermedad cuando no tiene ningún síntoma ni problema en los senos.
Esta radiografía puede detectar cáncer en sus etapas tempranas, incluso antes de que se pueda palpar un bulto; es aquí cuando el tratamiento puede ser más exitoso. La mamografía de detección suelen tomar radiografías de cada seno desde dos ángulos diferentes.
La mamografía de diagnóstico se puede usar para examinar los senos de una mujer si ella tiene un problema en los senos o si se ha observado un cambio en un mamograma de rutina o de detección. Estos pueden incluir vistas adicionales (imágenes) de los senos que no suelen tomarse en los mamogramas de rutina[15].
Sin embargo, este tipo de radiografía no puede probar que un área anormal es cáncer, pero puede proporcionar información que indica si se necesitan más estudios. Los dos tipos principales de cambios en los senos que se encuentran con un mamograma son las calcificaciones y los bultos o masas.
Las calcificaciones son pequeños depósitos de minerales dentro del tejido del seno, que en las imágenes parecen pequeñas manchas blancas. Estas pueden o no ser causadas por el cáncer.
Un bulto, que puede o no tener calcificaciones, es otro cambio importante que se ve en los mamogramas. Los bultos pueden ser muchas cosas, como quistes (sacos no cancerosos llenos de líquido) y tumores sólidos no cancerosos, sin embargo también podrían ser cáncer. Generalmente es necesario realizar una biopsia de cualquier bulto que indudablemente no es un quiste. (Una biopsia es extraer un pedazo de tejido para ver si hay células cancerosas en el mismo).
Es muy importante para el radiólogo tener disponibles los mamogramas anteriores de cada paciente. Estos pueden ayudar a mostrar que un bulto o calcificación no ha cambiado durante un tiempo, lo que podría significar que probablemente no sea cáncer y no se necesite una biopsia15. Figura 7.
Las mujeres de 40 años en adelante deben hacerse una mamografía al año y deben continuar haciéndose este examen mientras estén en buen estado de salud. Aun y cuando algunos canceres pueden pasar desapercibidos por la mamografía. La efectividad de la mamografía es mayor a partir de los 50 años. Examen clínico del seno: las mujeres de 20 a 39 años de edad deben someterse a un examen clínico de los senos como parte de un examen periódico de salud, por parte de un profesional de la salud preferiblemente cada 3 años. A partir de los 40, las mujeres deben someterse a un examen del seno por parte de un profesional de la salud todos los años.
Familiarización con sus senos y el autoexamen: el autoexamen de los senos es una opción para las mujeres a partir de los 20 años de edad2. Este examen personal de seno es uno de los métodos más eficaces que tiene la mujer a su alcance para el diagnóstico precoz del cáncer de mama.
Este examen consiste en la palpación detallada de cada seno para detectar la aparición de alguna alteración o anormalidad. Es muy importante que se realice cada mes con el fin de que la mujer se familiarice con la apariencia y consistencia de sus senos[16].
7. Signos y síntomas del Cáncer de Seno La señal más común de cáncer del seno consiste de la aparición de una masa o bulto que no estaba previamente. El tumor que no causa dolor, es duro y tiene bordes irregulares tiene más probabilidades de ser cáncer. Sin embargo, algunos tumores cancerosos son sensibles, suaves y redondos.
Otras señales de cáncer del seno incluyen las siguientes2
Inflamación de alguna parte del seno
Irritación o hendiduras en la piel
Dolor en el pezón
Enrojecimiento o descamación de la piel del seno o del pezón
Una secreción del pezón que no sea leche materna
Una masa de cualquier tamaño o un engrosamiento de la mama.
Retracciones o manchas en la piel de la mama.
Retracción o inversión del pezón.
Piel “de cascara de naranja” en la mama.
Ulceras o costras en el pezón.
Masas en la axila o inflamación de los ganglios axilares.
Bochornos, artralgias, sequedad vaginal, disminución de la libido y osteopenia[19], episodios de diarrea
En general, los efectos secundarios de los inhibidores de aromatasa incluyen: • Aumento de los trastornos de las articulaciones (incluyendo la artritis, artrosis y artralgia).
• Aumento en la incidencia de la osteoporosis y fracturas (específicamente fracturas de la espina, cadera y muñeca). Una fractura de cadera a menudo resulta en una hospitalización prolongada y un cuidado de larga duración en las mujeres postmenopáusicas.
• Hipercolesterolemia (especialmente sin inhibidores de 5-alfa reductasa).
Los bisfosfonatos son a veces prescritos para prevenir la osteoporosis inducida por los inhibidores de aromatasa pero tiene otro efecto secundario serio, la osteonecrosis de la mandíbula. Dado que las estatinas tienen un efecto fortalecedor de la masa ósea[20], combinar una estatina con un inhibidor de aromatasa podría evitar tanto las fracturas como los posibles riesgos cardiovasculares[21] sin la osteonecrosis de la mandíbula[22].
Algunos productos comercializados como suplementos dietéticos contienen inhibidores de aromatasa, comúnmente conocidos como "ATD" tales como:
- 4-Androstene-3,6,17-trione ("6-OXO", comercializado como un suplemento dietético para atletas, levantador de pesas, y fisicoculturistas).
- 1,4,6-Androstatrien-3,17-dione (ATD)
- 4-Hydroxyandrostenedione15
Los eventos adversos asociados con el uso de inhibidores de aromatasa incluyen los siguientes: disminución de la rapidez de maduración y crecimiento óseo, disminución en la producción de espermatozoides, esterilidad, comportamiento agresivo, insuficiencia renal, insuficiencia suprarrenal, y disfunción hepática. Consumidores con anormalidades en el hígado, riñón, glándula suprarrenal, o próstata tienen un mayor riesgo de desarrollar dichos eventos adversos[23].
9.Pronostico La mayoría de las mujeres diagnosticadas con cáncer de seno precoz con receptores de estrógeno positivos (ER positivo) se trataron con tamoxifeno durante cinco años tras la cirugía con el fin de evitar recidivas. Esta terapia estaba considerada como el tratamiento estándar, con una reducción del riesgo de muerte del 34%. Sin embargo, durante los últimos años, muchas mujeres han sido tratadas con inhibidores de la aromatasa, tanto en primera línea de tratamiento como después de la terapia con tamoxifeno.
Según el doctor Miguel Martín, presidente del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM) “estos resultados confirman la superioridad a largo plazo de cruzar a tratamiento con exemestano tras dos o tres años de tamoxifeno, y demuestran que el beneficio absoluto en supervivencia es mayor que el que se había visto hasta ahora”.
En uno de sus estudios, se procedió a dividir en dos grupos una muestra de mujeres postmenopáusicas que estaban libres de enfermedad después de dos a tres años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno: uno continuó con tamoxifeno y el otro pasó a recibir exemestano hasta completar ambos grupos un periodo de cinco años de tratamiento. Los resultados, publicados en el 2007, evidenciaron que las pacientes que cambiaron a exemestano presentaron tasas de supervivencia más elevadas, sin que hubiera datos claros en ese momento acerca de que este efecto se mantuviera en los años posteriores al tratamiento o hubiera efectos secundarios a largo plazo.
El análisis publicado ahora en la Journal of Clinical Oncology (doi: 10.1200/JCO.2010.28.5437) incluye datos de 4052 pacientes con cáncer ER positivo y otras 547 mujeres más, de las que se desconoce el estado del receptor estrogénico. Tras un seguimiento medio de 91 meses, las mujeres que habían cambiado a exemestano presentaban un 18% menos de probabilidades de recaída y un 14% menos de probabilidades de haber muerto que aquellas que continuaron con tamoxifeno. Las pacientes que tomaron exemestano experimentaron menos efectos secundarios de naturaleza ginecológica y más de tipo musculo-esquelético durante el tratamiento, pero no se detectó una diferencia significativa en cuanto a efectos secundarios a largo plazo entre los dos grupos.
Respecto a los datos que maneja el doctor Martín, “más de 20 000 mujeres al año son diagnosticadas con cáncer de mama en España. De ellas, unas 14 000 tienen receptores hormonales positivos, por lo que los resultados de este estudio tienen una gran trascendencia en la práctica clínica”. El receptor de estrógeno ER positivo significa que el estrógeno influye en el crecimiento tumoral. Tanto tamoxifeno como exemestano son tratamientos hormonales: tamoxifeno actúa bloqueando la capacidad del tumor para usar el estrógeno, mientras que los inhibidores de la aromatasa reducen la producción estrogénica[24].
En cuanto a la tasa de supervivencia a 5 años y 10 años con tratamiento adecuado según American Cáncer Society – EEUU, existe mayor porcentaje cuando el cáncer de seno está en etapa 0 y 1 con el 100%, y en menor porcentaje cuando está en etapa IV con 20%.
Figura 10.
Tasa de Supervivencia
En: (Elías S, Contreras A, Llanque C. Cáncer o carcinoma de mama.
Rev Paceña Med Fam 2008; 5(7): 14-23)
10. Educación al paciente Mientras más temprano se detecte el cáncer del seno, mejores son las probabilidades de que el tratamiento tenga éxito. El propósito es la detección de los cánceres antes de que generen síntomas. El tamaño del tumor canceroso en el seno y el grado de propagación son los factores más importantes en determinar la perspectiva del paciente[25].
El cáncer de seno es una enfermedad que en general, no presenta síntomas en su etapa inicial. Por lo general aparece y una masa no dolorosa que fácilmente se confunde con los cambios benignos que se presentan en los senos de la mujer, como los quistes. Por esta razón, muchas mujeres no consultan a tiempo, pensando que aquella desaparecerá espontáneamente.
Es importante consultar al médico ante la presencia de cualquiera de los signos o síntomas descritos.
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Inhibidores de las Aromatasas
Carol Gonzales MD
EFECTOS GINECOLOGICOS DE LOS INHIBIDORES DE AROMATASA EN EL CANCER DE SENO
1 .Antecedentes2. Definiciones3. Fisiopatología4. Etiología5. Epidemiologia6. Examen físico7. Signos y síntomas del Cáncer de Seno8. Efectos secundarios de los inhibidores de aromatasa a nivel ginecológico9. Pronostico10. Educación al paciente11. Referencias
1. Antecedentes
El cáncer es una de las tantas enfermedades con grandes efectos en la población en general, ya que son reflejados en el ámbito social, económico y emocional.
Se calcula que cada año se presentan en el mundo más de 11 millones de casos nuevos de cáncer, de los cuales cerca del 80% se presentan en países en vías de desarrollo[1]. Para el caso de las mujeres, el cáncer del seno es la tercera causa principal de muerte por cáncer, después del cáncer de cuello uterino y del cáncer gástrico en Colombia[2].
En los últimos años, los tratamientos utilizados han evolucionado considerablemente, brindando nuevas esperanzas y estímulos de salvar la vida de quien lo padece. Es así como en la actualidad, hay una diversidad abrumadora de opciones de tratamientos disponibles para combatir la compleja combinación de células en cada tumor. Cirugías como lumpectomía, mastectomía y disección de los ganglios linfáticos; terapia de radiación, quimioterapia, hormonoterapia (antiestrogénica) como los inhibidores de aromatasa son algunos de estos tratamientos[3].
Cirugías para cáncer de seno(En: http://www.manualmerck.net/?id=264&cn=1691)
2. Definiciones:
Cáncer de seno:
El cáncer de seno es un tumor maligno (canceroso) que se origina de las células del seno. La enfermedad ocurre principalmente en las mujeres, pero los hombres también pueden desarrollarla.
El seno de una mujer está formado por glándulas mamarias o productoras de leche (lobulillos), conductos (pequeños tubos que conectan los lobulillos al pezón), tejido adiposo y conectivo, vasos sanguíneos y vasos linfáticos. La mayoría de los cánceres del seno comienzan en los conductos (carcinoma ductal), algunos inician en los lobulillos (carcinoma lobular), y el resto se origina en otros tejidos2.
Figura 2.
Carcinoma ductual in situ (CDIS)
En: (http://www.cancer.gov/PublishedContent/MediaLinks/486185.html)
Figura 3.
Carcinoma lobular in situ (CLIS)En: (http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/seno/Patient/page2)
Inhibidor de aromatasa:
Los inhibidores de aromatasa (IA) son una clase de medicamentos usados en el tratamiento de cáncer de mama y cáncer de ovario en mujeres posmenopáusicas.
Algunos cánceres requieren de estrógenos para crecer. La aromatasa es una enzima que sintetiza estrógenos. Es así que los inhibidores de aromatasa bloquean la síntesis de los estrógenos, reduciendo sus niveles, y por tanto, frena el crecimiento de cánceres.
En mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos son producidos en los ovarios. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos son producidos en los tejidos adiposos y en otras partes del cuerpo. Los inhibidores de aromatasa no pueden detener a los ovarios de producir estrógenos, sólo pueden bloquear la producción de estrógenos con eficacia en mujeres postmenopáusicas.
Los IAs se categorizan en dos tipos:
- Inhibidores esteroideos irreversibles, tales como el exemestano que forman una unión permanente con el complejo de la enzima aromatasa.
- Inhibidores no-esteroideos, tales como el anastrozol y letrozol inhiben la enzima por competición reversible[4].
Éstos a su vez, se pueden clasificar en primera, segunda y tercera generación[5].|| Generación
(Inhibidor esteroide)
(Inhibidor no esteroide)
Rogletimida
Letrozol
Vorozol
3. Fisiopatología
Cáncer de seno:
Biológicamente, el seno es una glándula sudorípara modificada, característica y definitoria de los mamíferos y su función primordial es la alimentación de las crías. La glándula mamaria se origina en la profundidad de la piel. En el interior se producen cambios que preparan a la glándula para la alimentación del recién nacido: los acinos glandulares reunidos en lóbulos y que se comunican con el exterior en el pezón a través de los conductos galactóforos, se hipertrofian y activan, produciendo una secreción característica: la leche. Los estímulos hormonales de la menstruación, embarazo y lactancia, los tratamientos hormonales y la obesidad, inducen el aumento de su tamaño[6]
En la anatomía normal del seno existen dos estructuras primordiales: los conductos o ductos y los lobulillos. La mayoría de los carcinomas se localizan en los conductos.
Existen dos tipos de carcinomas los invasores y los no invasores o in situ. Los primeros son aquellos que en su crecimiento superan las paredes de la estructura en la que se encuentran y se expanden a los tejidos circundantes. Los carcinomas in situ nunca superan las paredes del sitio donde se desarrollan aún teniendo un tamaño considerable.
Los invasores tienden a infiltrar los tejidos mamarios vecinos y a desprender grupos de células que llegarán a las axilas por los vasos linfáticos. En los carcinomas in situ, entre el 5 y 10% se extenderán más allá del seno.
Cuando el tumor llega a tener un centímetro de diámetro, se corre el riesgo de que algunas células se desprendan y se diseminen por otras partes del cuerpo (metástasis)[7].
Localmente, el tumor primitivo del seno se manifiesta prevalentemente en el cuadrante superior externo (37%), cuadrante central (15%), cuadrante superior interno (12%), cuadrante inferior externo (8%), cuadrante inferior interno (5%). EL 20% es difuso o en más de un cuadrante, el 2% inframamario y el 1% subclavicular o paraesternal5.
Sin embargo, el cáncer de seno en su mayoría se localiza en el cuadrante superior externo (por arriba y afuera del pezón), a partir de ahí, al primer lugar donde migran las células metastásicas es a los ganglios de la axila, ya que las vías linfáticas drenan primero en este sitio. Por eso es importante saber si estos ganglios están comprometidos o no, puesto que será un indicio muy importante sobre la diseminación de la enfermedad6.
El cáncer de seno se inicia como una enfermedad localizada y cuando es invasiva al principio es asintomática y posteriormente sintomática. Esta última se divide en tres fases: localizada, regional y metastásica[8].
Figura 4.
Localización anatómica del seno
En: (http://www.tid.needgoo.com/anatomia-de-la-mama/)
Inhibidor de aromatasa:
Los inhibidores de aromatasa funcionan inhibiendo la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos en estrógenos mediante un proceso llamado aromatización. Ya que los tejidos mamarios son estimulados por los estrógenos, al disminuir la producción de la misma se podría suprimir la reaparición de un tejido cancerígeno mamario.
La fuente principal de estrógenos en las mujeres premenopáusicas son los ovarios, mientras que en la mujeres postmenopáusicas la mayoría de los estrógenos son producidos vía la conversión de los andrógenos en estrógenos por medio de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos (por ejemplo en los tejidos adiposos como el tejido mamario) y en un número de sitios en el cerebro.
El estrógeno es producido localmente a través de la acción de la aromasa ubicada en estos tejidos periféricos. Cualquier estrógeno circulando en las mujeres postmenopáusicas como también los hombres, es el resultado de los estrógenos escapando del metabolismo local y entrando en el sistema circulatorio[9].
Figura 5.
Mecanismo Hormonal
En: (http://www.dfarmacia.com/ficheros/images/4/4v20n06/grande/4v20n06-13015499fig02.jpg)
A diferencia de las mujeres premenopáusicas, quienes producen la mayoría de sus estrógenos en los ovarios, las mujeres postmenopáusicas producen sus estrógenos mayoritariamente a través de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos del cuerpo. Ya que algunos cánceres mamarios responden a los estrógenos, la reducción de la producción de estrógenos en el sitio del cáncer (por ejemplo en el tejido adiposo mamario) con inhibidores de aromatasa ha demostrado ser un tratamiento efectivo contra el cáncer de seno sensible a las hormonas en las mujeres postmenopáusicas.
Por lo general, los inhibidores de aromatasa no son usados para tratar el cáncer de seno en las mujeres premenopáusicas. Cuando un inhibidor de aromatasa es usado en una mujer premenopáusica, la disminución de estrógenos activa el eje hipotálamo-pituitaria para incrementar la secreción de gonadotropina, que a su vez estimula los ovarios a incrementar su producción de andrógenos. Esto contrarresta los efectos del inhibidor de aromatasa[10].
4. Etiología
En general, el cáncer no se origina por una sola causa, sino que en su generación operan múltiples factores; por eso se dice que el cáncer es una enfermedad multifactorial. Las causas del cáncer se clasifican en dos categorías: Externas o internas.
Las causas internas se conocen como una predisposición genética, lo que quiere decir que en ciertas familias se hereda un gen anormal que hace que sus miembros presenten una alta probabilidad de desarrollar cáncer. Esto ocurre sólo en un pequeño porcentaje (5% - 10%) del total de casos. Cuando en una misma familia varios miembros presentan cáncer a edad temprana (antes de los 50 años), se debe buscar una causa hereditaria.
En la actualidad se sabe que la mayoría de los cánceres son ocasionados por causas externas, es decir, por exposiciones a sustancias químicas, o agentes físicos o biológicos que afectan los genes de las células, transformándolas en cancerosas[11].
Como factores de riesgo no modificables para cáncer de seno se encuentran:
- Sexo: el sólo hecho de ser mujer es el factor de riesgo principal de cáncer del seno. Aun cuando los hombres también pueden desarrollar la enfermedad, resulta 100 veces más común entre las mujeres.
- Edad: las probabilidades de contraer cáncer del seno aumentan a medida que la mujer avanza en edad.
- Factores de riesgo genéticos: aproximadamente de 5% a 10% de los casos de cáncer del seno está relacionado con cambios (mutaciones) en ciertos genes. Los cambios genéticos más comunes son los cambios en los genes BRCA 1 y BRCA 2. Las mujeres con estos cambios genéticos presentan hasta un 80% de probabilidad de desarrollar cáncer del seno durante sus vidas. Otros cambios genéticos pudieran también aumentar el riesgo de cáncer del seno.
- Antecedentes familiares: el riesgo de cáncer del seno es mayor entre las mujeres cuyos parientes consanguíneos cercanos desarrollaron esta condición. Estos parientes pueden ser tanto del lado de la familia de la madre como de la del padre. El que su madre, hermana o hija padezca de cáncer del seno casi duplica el riesgo de una mujer.
- Antecedentes personales de cáncer del seno: una mujer que tenga cáncer en un seno tiene mayores probabilidades de tener un nuevo cáncer en el otro seno o en otra parte del mismo seno. Esto no es lo mismo que la recaída del primer cáncer, llamada recurrencia o recaída.
- Raza: las mujeres de raza blanca tienen ligeramente mayores probabilidades de padecer de cáncer del seno.
- Antecedentes de biopsia del seno anormal: ciertos tipos de resultados anormales de una biopsia pueden asociarse con un riesgo ligeramente más alto de cáncer del seno.
- Antecedentes de tratamientos con radiación: las mujeres que recibieron tratamiento con radiación en el área del tórax (pecho) cuando eran niñas o jóvenes tienen un riesgo más alto de cáncer del seno.
- Períodos menstruales: las mujeres que comenzaron sus períodos a una edad temprana (antes de los 12 años), o que experimentaron la menopausia después de los 55 años de edad, tienen un riesgo ligeramente más alto de cáncer del seno2.
5. Epidemiologia
Cáncer de seno:
El cáncer es la principal causa de muerte a escala mundial. Se le atribuyen 7,6 millones de defunciones (aproximadamente el 13% del total) ocurridas en todo el mundo en 2008. Los que más muertes causan cada año son los cánceres de pulmón, estómago, hígado, colon y mama con un porcentaje del 13.7% en mortalidad[12].
La probabilidad de que una mujer desarrolle cáncer invasivo del seno durante su vida es de 1 en 16. La probabilidad de morir por cáncer del seno es de aproximadamente 1 en 50. Las tasas de mortalidad del cáncer del seno han aumentado más del doble de los últimos 30 años en el país2.
El cáncer de seno en Colombia ocupa el segundo puesto en incidencia y el tercer puesto en mortalidad. Se calculó para el 2002 una incidencia de 5.526 casos de cáncer de seno, con una tasa de mortalidad ajustada de 30 por 100.000 habitantes[13].
De acuerdo a las estadísticas proporcionadas por el DANE, para el corte del 30 de septiembre de 2012, el total de muertes por cáncer de seno en Colombia fue de 1624 mujeres, donde el número mayor de defunciones se encuentra en el grupo de edad de 55 a 59 años. Para Bogotá, el número de defunciones en ese mismo año fue de 331 muertes por causa de ésta patología[14].
6. Examen físico
Mamografía:
La mamografía o mamograma es una radiografía de los senos en la cual solamente examina el tejido de los senos. Existen dos clases de mamografías: mamografía de rutina o detección y mamografía de diagnóstico.
La mamografía de rutina, se usa para ver si hay signos de enfermedad cuando no tiene ningún síntoma ni problema en los senos.
Esta radiografía puede detectar cáncer en sus etapas tempranas, incluso antes de que se pueda palpar un bulto; es aquí cuando el tratamiento puede ser más exitoso. La mamografía de detección suelen tomar radiografías de cada seno desde dos ángulos diferentes.
La mamografía de diagnóstico se puede usar para examinar los senos de una mujer si ella tiene un problema en los senos o si se ha observado un cambio en un mamograma de rutina o de detección. Estos pueden incluir vistas adicionales (imágenes) de los senos que no suelen tomarse en los mamogramas de rutina[15].
Sin embargo, este tipo de radiografía no puede probar que un área anormal es cáncer, pero puede proporcionar información que indica si se necesitan más estudios. Los dos tipos principales de cambios en los senos que se encuentran con un mamograma son las calcificaciones y los bultos o masas.
Las calcificaciones son pequeños depósitos de minerales dentro del tejido del seno, que en las imágenes parecen pequeñas manchas blancas. Estas pueden o no ser causadas por el cáncer.
Un bulto, que puede o no tener calcificaciones, es otro cambio importante que se ve en los mamogramas. Los bultos pueden ser muchas cosas, como quistes (sacos no cancerosos llenos de líquido) y tumores sólidos no cancerosos, sin embargo también podrían ser cáncer. Generalmente es necesario realizar una biopsia de cualquier bulto que indudablemente no es un quiste. (Una biopsia es extraer un pedazo de tejido para ver si hay células cancerosas en el mismo).
Figura 6.
Examen Mamografía
En: (http://www.emol.com/especiales/infografias/enfermedadesginecologicas/mamografia.htm)
Es muy importante para el radiólogo tener disponibles los mamogramas anteriores de cada paciente. Estos pueden ayudar a mostrar que un bulto o calcificación no ha cambiado durante un tiempo, lo que podría significar que probablemente no sea cáncer y no se necesite una biopsia15.
Figura 7.
En: (http://www.galenusrevista.com/spip.php?article28)
Las mujeres de 40 años en adelante deben hacerse una mamografía al año y deben continuar haciéndose este examen mientras estén en buen estado de salud. Aun y cuando algunos canceres pueden pasar desapercibidos por la mamografía. La efectividad de la mamografía es mayor a partir de los 50 años.
Examen clínico del seno: las mujeres de 20 a 39 años de edad deben someterse a un examen clínico de los senos como parte de un examen periódico de salud, por parte de un profesional de la salud preferiblemente cada 3 años. A partir de los 40, las mujeres deben someterse a un examen del seno por parte de un profesional de la salud todos los años.
Familiarización con sus senos y el autoexamen: el autoexamen de los senos es una opción para las mujeres a partir de los 20 años de edad2. Este examen personal de seno es uno de los métodos más eficaces que tiene la mujer a su alcance para el diagnóstico precoz del cáncer de mama.
Este examen consiste en la palpación detallada de cada seno para detectar la aparición de alguna alteración o anormalidad. Es muy importante que se realice cada mes con el fin de que la mujer se familiarice con la apariencia y consistencia de sus senos[16].
Figura 8.
Autoexamen de seno
En: (http://elcancerdemamayyo.com/wp-content/uploads/2012/10/En-el-D%C3%ADa-Mundial-del-C%C3%A1ncer-de-Mama-2.jpg)
7. Signos y síntomas del Cáncer de Seno
La señal más común de cáncer del seno consiste de la aparición de una masa o bulto que no estaba previamente. El tumor que no causa dolor, es duro y tiene bordes irregulares tiene más probabilidades de ser cáncer. Sin embargo, algunos tumores cancerosos son sensibles, suaves y redondos.
Otras señales de cáncer del seno incluyen las siguientes2
Figura 9.
Síntomas del cáncer de seno
En: (http://planetquorum.com/Salud-y-Belleza/Cancer-Seno.html)
8. Efectos secundarios de los inhibidores de aromatasa a nivel ginecológico:
Los efectos secundarios de los inhibidores de aromatasa son:
(Inhibidor esteroide)
(Inhibidor no esteroide)
(Teslac)
Rogletimida
Letrozol (Femara)
Vorozol (Rivizor)
• Aumento de los trastornos de las articulaciones (incluyendo la artritis, artrosis y artralgia).
• Aumento en la incidencia de la osteoporosis y fracturas (específicamente fracturas de la espina, cadera y muñeca). Una fractura de cadera a menudo resulta en una hospitalización prolongada y un cuidado de larga duración en las mujeres postmenopáusicas.
• Hipercolesterolemia (especialmente sin inhibidores de 5-alfa reductasa).
Los bisfosfonatos son a veces prescritos para prevenir la osteoporosis inducida por los inhibidores de aromatasa pero tiene otro efecto secundario serio, la osteonecrosis de la mandíbula. Dado que las estatinas tienen un efecto fortalecedor de la masa ósea[20], combinar una estatina con un inhibidor de aromatasa podría evitar tanto las fracturas como los posibles riesgos cardiovasculares[21] sin la osteonecrosis de la mandíbula[22].
Algunos productos comercializados como suplementos dietéticos contienen inhibidores de aromatasa, comúnmente conocidos como "ATD" tales como:
- 4-Androstene-3,6,17-trione ("6-OXO", comercializado como un suplemento dietético para atletas, levantador de pesas, y fisicoculturistas).
- 1,4,6-Androstatrien-3,17-dione (ATD)
- 4-Hydroxyandrostenedione15
Los eventos adversos asociados con el uso de inhibidores de aromatasa incluyen los siguientes: disminución de la rapidez de maduración y crecimiento óseo, disminución en la producción de espermatozoides, esterilidad, comportamiento agresivo, insuficiencia renal, insuficiencia suprarrenal, y disfunción hepática. Consumidores con anormalidades en el hígado, riñón, glándula suprarrenal, o próstata tienen un mayor riesgo de desarrollar dichos eventos adversos[23].
9. Pronostico
La mayoría de las mujeres diagnosticadas con cáncer de seno precoz con receptores de estrógeno positivos (ER positivo) se trataron con tamoxifeno durante cinco años tras la cirugía con el fin de evitar recidivas. Esta terapia estaba considerada como el tratamiento estándar, con una reducción del riesgo de muerte del 34%. Sin embargo, durante los últimos años, muchas mujeres han sido tratadas con inhibidores de la aromatasa, tanto en primera línea de tratamiento como después de la terapia con tamoxifeno.
Según el doctor Miguel Martín, presidente del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM) “estos resultados confirman la superioridad a largo plazo de cruzar a tratamiento con exemestano tras dos o tres años de tamoxifeno, y demuestran que el beneficio absoluto en supervivencia es mayor que el que se había visto hasta ahora”.
En uno de sus estudios, se procedió a dividir en dos grupos una muestra de mujeres postmenopáusicas que estaban libres de enfermedad después de dos a tres años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno: uno continuó con tamoxifeno y el otro pasó a recibir exemestano hasta completar ambos grupos un periodo de cinco años de tratamiento. Los resultados, publicados en el 2007, evidenciaron que las pacientes que cambiaron a exemestano presentaron tasas de supervivencia más elevadas, sin que hubiera datos claros en ese momento acerca de que este efecto se mantuviera en los años posteriores al tratamiento o hubiera efectos secundarios a largo plazo.
El análisis publicado ahora en la Journal of Clinical Oncology (doi: 10.1200/JCO.2010.28.5437) incluye datos de 4052 pacientes con cáncer ER positivo y otras 547 mujeres más, de las que se desconoce el estado del receptor estrogénico. Tras un seguimiento medio de 91 meses, las mujeres que habían cambiado a exemestano presentaban un 18% menos de probabilidades de recaída y un 14% menos de probabilidades de haber muerto que aquellas que continuaron con tamoxifeno. Las pacientes que tomaron exemestano experimentaron menos efectos secundarios de naturaleza ginecológica y más de tipo musculo-esquelético durante el tratamiento, pero no se detectó una diferencia significativa en cuanto a efectos secundarios a largo plazo entre los dos grupos.
Respecto a los datos que maneja el doctor Martín, “más de 20 000 mujeres al año son diagnosticadas con cáncer de mama en España. De ellas, unas 14 000 tienen receptores hormonales positivos, por lo que los resultados de este estudio tienen una gran trascendencia en la práctica clínica”. El receptor de estrógeno ER positivo significa que el estrógeno influye en el crecimiento tumoral. Tanto tamoxifeno como exemestano son tratamientos hormonales: tamoxifeno actúa bloqueando la capacidad del tumor para usar el estrógeno, mientras que los inhibidores de la aromatasa reducen la producción estrogénica[24].
En cuanto a la tasa de supervivencia a 5 años y 10 años con tratamiento adecuado según American Cáncer Society – EEUU, existe mayor porcentaje cuando el cáncer de seno está en etapa 0 y 1 con el 100%, y en menor porcentaje cuando está en etapa IV con 20%.
Figura 10.
Tasa de Supervivencia
En: (Elías S, Contreras A, Llanque C. Cáncer o carcinoma de mama.
Rev Paceña Med Fam 2008; 5(7): 14-23)
10. Educación al paciente
Mientras más temprano se detecte el cáncer del seno, mejores son las probabilidades de que el tratamiento tenga éxito. El propósito es la detección de los cánceres antes de que generen síntomas. El tamaño del tumor canceroso en el seno y el grado de propagación son los factores más importantes en determinar la perspectiva del paciente[25].
El cáncer de seno es una enfermedad que en general, no presenta síntomas en su etapa inicial. Por lo general aparece y una masa no dolorosa que fácilmente se confunde con los cambios benignos que se presentan en los senos de la mujer, como los quistes. Por esta razón, muchas mujeres no consultan a tiempo, pensando que aquella desaparecerá espontáneamente.
Es importante consultar al médico ante la presencia de cualquiera de los signos o síntomas descritos.
11. REFERENCIAS
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